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Biochimica umana


TOMMASO ANTENUCCI


Biochimica Umana (G
...
E’ molto efficiente, pertanto:

[GLUCOSIOsangue] = [GLUCOSIOepatocita ]

Appena entrato nella cellula il glucosio è fosforilato dalla GLUCOCHINASI (indotta da insulina) e
quindi viene avviato verso le varie via anaboliche/cataboliche
...

La via dei 5P invece è molto efficiente (circa il 50% del glucosio assunto viene consumato in questo
modo)
...
A seconda delle condizioni energetiche, esso può:

1)Entrare nella glicolisi (conversione in GlicerAldeide da parte dell’aldolasi e successivamente in
GA3P dall’aldeide glicerica chinasi)
2) Convertito in glucosio (riconvertito insieme alla GA3P dall’aldolasi a ritroso per la
gluconeogenesi)

Il fruttosio può sfuggire al controllo della fosfofruttochinasi
...

Per essere metabolicamente utilizzato esso deve essere convertito in UDP-galattosio
...
]


La vera e propria trasformazione del Gal in Glu avviene ad opera dell’enzima UDP-Gal-4’epimerasi, che provoca l’epimerizzazione del carbonio 4, trasformando nel fegato il Gal in Glu
...
]




GLICOGENO

GLICOGENOSINTESI

La sintesi del glicogeno è catalizzata dalla combinazione della glicogeno sintasi e di un enzima
ramificante
...


La sintesi è innescata da un primer: la GLICOGENINA
...
E’ localizzata nel core della molecola di
glicogeno
...



GLICOGENOLISI

Allo scopo di poter utilizzare il glucosio contenuto nel glicogeno, la glicogeno fosforilasi degrada la
molecola di glicogeno iniziando dalle estremità non riducenti
...

2) Glucosidasica: catalizza l’idrolisi del legame alfa 1-6 dell’ultimo residuo della della ramificazione
ottenendo così una molecola di glucosio non fosforilata
...
E’ un processo che avviene nel citosol e consta di due
fasi, una OSSIDATIVA E UNA RIDUTTIVA
...


Glu6P + 2NADP+ + H2O à Ribulosio5P + 2NADPH + 1CO2 + 2H+

[L’NADPH creato va ad inibire la G6PDH tramite un meccanismo a feedback negativo
...

Il glucosio nel fegato può essere sintetizzato a partire da:

-LATTATO
-AMMINOACIDI (quasi tutti, ALA è quello chiave) essi infatti attraverso intermedi del ciclo di Krebs
formano OAA oppure PIRUVATO
...

-PROPIONATO
-GLICEROLO viene fosforilato in posizione 3 e ossidato a DHAP
...


Ciclo di Cori (vedi img
...
Questo processo può
partire dal muscolo sotto sforzo che crea LATTATO
...


Il fegato rilascerà poi successivamente il glucosio che nel
muscolo riformerà il glicogeno depleto
...
La direzione è regolata dalle relative concentrazioni di
substrati e coenzimi, oltre che dal rapporto ATP/ADP
...
Esso sarà poi convertito in G6P dalla isomerasi
...



REGOLAZIONE DELLA GLUCONEOGENESI

Dipende dalla dieta ma è sotto stretto controllo ormonale (insulina/glucagone)
...


Eff
...
Negativi
-ATP



-F1,6bifosfato
-Alanina



-AMP
-Acetil-CoA


-F2,6bifosfato


[Il F2,6bifosfato nel fegato ha un ruolo molto importante poiché inibisce la gluconeogenesi (inibendo la 1,6 difosfatasi)
e stimola invece la glicolisi (attiva la fosfofruttochinasi)
...
Il
cortisolo ATTIVA la sintesi di questi enzimi e stimola anche il catabolismo lipidico e proteico
...


METABOLISMO LIPIDICO

Il fegato contribuisce al metabolismo lipidico sia a livello intestinale sia attraverso processi di
sintesi, trasformazione, demolizione ed interconversione nell’epatocita
...


Riceve inoltre il colesterolo (HDL) che viene eliminato con la bile e in parte trasformato in acidi
biliari
...

-OX a CO2
...

-Sintesi COLESTEROLO
...


SINTESI ACIDI GRASSI

La lipogenesi avviene nel citoplasma di molti tessuti, in particolare nel fegato, nel tessuto adiposo,
nei reni, nei polmoni e nelle ghiandole mammarie
...

Attraverso la glicolisi e la decarbossilazione ossidativa del piruvato il glucosio viene convertito in
Acetil-CoA
...


La sintesi degli acidi grassi inizia con la conversione di Acetil-CoA in Malonil-CoA da parte
dell’acetil-CoA-carbossilasi (eff
...



La condensazione degli atomi di carbonio per generare le catene di acidi grassi avviene per mezzo
di un complesso multienzimatico detto ACIDO GRASSO SINTASI
...


[Per la successiva sintesi di trigliceridi e dei fosfolipidi sarà quindi necessario attivarlo a palmitoil-CoA
...

1)Condensazione
2)Riduzione
3)Deidratazione
4)Riduzione


In ogni ciclo viene staccata una molecola di CO2 dal malonil-CoA e quindi la catena dell’acido
grasso aumenta di due unità carboniose alla volta
...
)

Il palmitato sintetizzato viene immediatamente attivato a palmitoil-CoA per la successiva sintesi
dei trigliceridi o dei fosfolipidi o per successive reazioni di allungamento
...
Le molecole di innesco
comprendono la serie satura dal C10 in poi e gli acidi grassi insaturi
...
Il malonile funge da donatore di acetili mentre NADPH è l’agente
riducente
...


[L’allungamento avviene nel RE degli epatociti
...
Di solito gli
acidi grassi insaturi si formano per deidrogenazione dei corrispondenti grassi saturi
...
I tre componenti
del sistema sono:

-ENZIMA DESATURASI catalizza la prima reazione, la formazione del legame delta9 con produzione
di oleato
...

-CITOCROMO B5 (sistema di trasporto elettroni fino all’O2 sulla membrana del RE)
...
Possiedono invece
enzimi desaturasi specifici
...


Per l’uomo sono necessari (vanno introdotti con la dieta e quindi sono ESSENZIALI) il:

-LINOLENATO (18:3) serve a creare le prostaglandine della serie 3
...


SINTESI DEI TRIGLICERIDI

Nel tessuto adiposo gli acidi grassi proveniente dal fegato sono esterificati a triacilglicerolo con
Gli3P
...


Gli3P à acido fosfatidico à acido lisofosfatidico à DiacilGlicerolo à Triacilglicerolo
1[acil transf] 2 [acil transf] 3 [fosfatidato fosfatasi] 4 [acil transf]


Il glicerolo tre fosfato è creato in due modi:

1) Fosforilazione del glicerolo da parte della glicerolo chinasi (proviene da dieta o tex adiposo)
2) Riduzione del DHAP da parte della Gli3PdH (proveniente dalla glicolisi)

TRASPORTO DEI LIPIDI

Il colesterolo e i trigliceridi sono trasportati nel sangue sotto forma di particelle lipoproteiche
...
Le porzioni proteiche sono note come apoproteine, contengono specifici
segnali di riconoscimento per i recettori della membrana cellulare
...





In condizioni fisiologiche i trigliceridi neosintetizzati sono veicolati ad altri tessuti tramite le VLDL,
costituiti da un:

-CORE nucleo lipidico (56% trigliceridi e 15% esteri del colesterolo)
-COAT fosfolipidi anfipatici e colesterolo libero, proteine (8% apo-B)

Una volta liberate nel sangue le VLDL incorporano le proteine Apo-E e Apo-C e raggiungono i
tessuti extraepatici dove verranno poi trasformate in IDL
...


Le LDL sono i principali trasportatori plasmatici di colesterolo ai tessuti extraepatici
...







OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Gli acidi grassi rappresentano il substrato preferenziale dell’epatocita
...
Gli acidi grassi liberi prima di essere ossidati vengono
attivati ad acil-CoA dalla acil-CoA sintetasi
...
In condizioni di abbondanza di
nutrienti la transferasi è inibita rallentando
la beta-ox
...





1) Deidrogenazione
dell’acetilCoA che genera un
legame con config
...


2)Idratazione del doppio
legame
...


4)Tiolisi del Beta-chetoacil
attivato
...
Una volta raggiunto questo, il legame verrà trasformato da cis in trans da
una isomerasi e la ossidazione riprenderà
...


Gli acidi grassi a catena dispari vengono ossidati come quelli a catena pari
...
Esso è poi
convertito dall’enzima Metilmalonil-CoA mutasi (enzima che utilizza come gruppo prostetico la
vitamina B12 che contiene cobalto Co3+) in Succinil-CoA (un intermedio del ciclo del citrato) che
può essere utilizzato per la gluconeogenesi
...


Cosa succede quindi all’acetil-CoA inutilizzato?

Vengono sintetizzati i CORPI CHETONICI, essenziali nel metabolismo del sistema nervoso dato che
passano facilmente la BEE
...


[L’acetone non può essere utilizzato per ricavare energia!]




I primi due vengono trasportati ai tessuti periferici per la produzione di ATP
...
Il fegato è incapace di utilizzare i corpi
chetonici a causa dell’assenza della transferasi che serve ad attivare l’acetoacetato
...
Gli enzimi sono localizzati nel RE
...
L’inizio è uguale alla chetogenesi (formazione di HMG CoA
che verrà poi convertito in MEVALONATO dall’enzima HMG reduttasi)
...


Nel citosol il Mevalonato è convertito nella molecola base per la sintesi dei terpeni: IPP, l’isopentil
pirofosfato, che è utilizzato in diverse reazioni di allungamento
...
Esso costituisce la
struttura fondamentale per:
-Corticosteroidi
-Steroli
-Acidi e sali Biliari
-Ormoni sessuali maschili e femminili
...



ACIDI BILIARI

Sono acidi steroidei a 24 atomi di carbonio (scheletro colanico) che si trovano sottoforma di sali
nella bile e nell’intestino
...
Si formano nel fegato a partire dal colesterolo esogeno
dopo attivazione con CoA attraverso una sequenza ossidativa che elimina 3 atomi di carbonio dalla
catena laterale
...
Vengono detti SALI BILIARI in forma coniugata
...

I batteri intestinali sono in grado di di attaccare e modificare i sali biliari
...
La maggior parte degli acidi biliari dell’intestino è riassorbita e dopo essere stata
trasportata al fegato viene secreta di nuovo nella bile
...

Avviene poi una successiva reazione con un derivato di un difosfonucleotide
...


La sintesi delle cardiolipine avviene nei MITOCONDRI
...
Esso è direttamente collegato con la
quantità di proteine presenti (bilancio dell’azoto)
...
La medesima quantità viene incorporata in nuove proteine
...


-Transamminazione, deamminazione, decarbossilazione, modifica del gruppo R e demolizione di
amminoacidi
...

-Sintesi delle proteine plasmatiche e proteine epatiche
...
(e
...
CREATINA)
-Conversione degli amminoacidi in altre sostanze
...


L’eccesso di ammoniaca viene risolto con l’amminazione riduttiva dell’alfa-chetoglutarato:

alfa-chetoglutarato + NH3 + NADPH à Glutammato + NH3 + ATP à Glutammina




[Glutammato-DH] [Glutammina sintetasi]

Nel cervello questi enzimi abbondano
...


Nelle transamminazioni il gruppo –NH2 viene trasferito ad un alfa-chetoacido
...
Esso funge da trasportatore di amminogruppi
...


DEAMMINAZIONE OSSIDATIVA

L’acido glutammico è l’unico amminoacido nei mammiferi che, con una apprezzabile velocità,
subisce la reazione di deamminazione ossidativa
...


Nei muscoli l’ammoniaca può essere eliminata come GLUTAMMINA
...


Nei reni (ma anche nel fegato) la GLUTAMMINASI rompe la glutammina liberando ammoniaca
direttamente nelle urine
...
Nell’uomo anche il catabolismo delle purine e delle pirimidine fornisce considerevoli
quantità di ammoniaca, un veleno per le cellule
...
)










L’urea è neutra e atossica
...


I due atomi di azoto derivano da ASPARTATO e
AMMONIACA, mentre la parte carbonilica deriva
dal bicarbonato
...

La demolizione avviene soprattutto nel fegato e nei reni e porta alla formazione di intermedi
metabolici che possono essere usati per la gluconeogenesi oppure avviati al ciclo di Krebs
...

Nelle piante, nei batteri e nei lieviti questa reazione puà avvenire
...

- NON ESSENZIALI (vengono sintetizzati vie semplici che hanno come intermedi comuni
piruvato, OAA, alfa-ketoglutarato e Gli3F)







































Rene

Il rene ha il compito di regolazione dell’equilibrio idrosalino:

- Filtrato Glomerulare 180L/die
- Volume urina eliminata 1L/die

Il bilancio netto è quindi di 179L di filtrato RIASSORBITI al giorno
...


E’ quindi chiaro che possiamo identificare la funzione OMEOSTATICA come la principale attività
renale
...
L’acqua, i soluti a basso PM (sotto i
70kDa), urea, glucosio, amminoacidi fuoriescono dai capillari e si immettono nello spazio
capsulare, dove verranno poi convogliati nel tubulo prossimale
...


Per poter riassorbire queste sostanze abbiamo bisogno di specifiche proteine trasportatrici, che
richiedono ATP e quindi energia
...
Substrati principali sono acidi grassi, lattato, glicerolo,
citrato, amminoacidi, corpi chetonici
...
I
principali substrati ossidabili da queste cellule sono gli acidi grassi
...
Queste cellule dispongono anche di una piccola riserva di glicogeno
...


Le cellule della porzione midollare invece presentano pochi mitocondri e utilizzano il glucosio
attraverso la glicolisi (prelevato dal plasma o direttamente dal filtrato)
...
Verrà poi trasferito nel sangue ad opera si GLUT2
...





RIASSORBIMENTO AMMINOACIDI

Gli amminoacidi vengono tutti riassorbiti a livello del tubulo prox, anche se con differenti velocità
...


ELIMINAZIONE H+

I reni controllano il pH del plasma agendo sugli H+ e sul bicarbonato presenti
...
Se il pH del sangue si abbassa il rene assorbe
H+ e li combina nel lume con l’ammoniaca, producendo ioni ammonio che saranno eliminati con
l’urina
...
I mitocondri delle cellule renali contengono un enzima, la GLUTAMMINASI, che
scinde la glutammina in NH3 e GLUTAMMATO
...
I processi di filtrazione,
riassorbimento, diffusione, osmosi, permettono lo scambio continuo di acqua
...
Quando la perdita di
acqua è maggiore della sua assunzone si va incontro a disidratazione, con successivo aumento
della pressione osmotica e quindi la stimolazione a bere acqua
...


DIMINUZIONE DEL VOLUME

ADH (9aa)

Prodotto dall’ipotalamo, si accumula nella neuroipofisi
...
Esso stimola il riassorbimento di acqua dal filtrato, la sua azione si serve del
cAMP come mediatore cellulare, che causa l’esposizione sulla membrana di proteine intracellulari
che formano canali per l’acqua (ACQUAPORINE)
...


[Un deficit di questo ormone causa il diabete insipido, che comporta un abnorme volume di urine]

ALDOSTERONE

L’acqua viene riassorbita anche grazie ad un altro meccanismo in cui è coinvolto lo ione Na+
...


- Stimola il riassorbimento di Na+ a livello dei tubuli distali e collettori (associato ad un
riassorbimento di acqua
...

- Regola il contenuto totale di Na+ (l’ADH invece ne regola la concentrazione plasmatica)
- Stimola l’escrezione di K+ in cambio di Na+

Una diminuzione della volemia attiva la seguente serie:

Renina à Angiotensina I à Angiotensina II à ALDOSTERONE

AUMENTO DEL VOLUME

Una eccesiva introduzione di liquidi ed elettroliti porta ad un maggiore rilascio degli stessi a livello
renale
...
E’ di natura proteica ed aumenta la VFG, eliminando sia l’acqua che il Na+
...

L’azione dell’ANF determina:

-Aumento del volume urinario

-Aumento della escrezione di sodio

-Diminuzione della RENINA plasmatica

-Inibizione del rilascio di aldosterone
...
I
polmoni controllano lo scambio dei gas conl’aria atmosferica
...
I reni invece riassorbono il bicarbonato e secernono H+ nel lume
...


Esso viene regolato con:

- Diluizione
- Tamponamento
- Escrezione di metaboliti acidi o basici

Parametri:

Meccanismi di difesa:
[H+] = 40 nEq/L
- Sistemi tampone prima difesa contro gli H+
...
g
...


RUOLO DEL POLMONE

Eliminazione di acidi volatili attraverso la ventilazione alveolare
...
La
ventilazione e la perfusione sono i principali fattori che controllano gli scambi gassosi
...


Acidosi Metabolica (perdita di HCO3- a livello renale) à iperventilazione
Acidosi Respiratoria (scarsa eliminazione CO2 a livello polmonare) à maggior recupero di HCO3 a livello renale
Alcalosi Metabolica (ritenzione di HCO3-) à ipoventilazione
Alcalosi Respiratoria (eccessiva perdita di CO2) à urine alcaline

TRASPORTATORI DEL GLUCOSIO

I trasportatori del glucosio sono una famiglia di proteine TMS presenti nella maggior parte delle
cellule dei mammiferi
...
La molecola, essendo polare, difficilmente attraversa le membrane
...



TRASPORTO ATTIVO



TRASPORTO PASSIVO



TESSUTO ADIPOSO

E’ il tessuto meno ricco di acqua e il più ricco di trigliceridi
...
Ha la funzione di isolante termico, riserva energetica e
protezione strutturale degli organi interni
...


- BIANCO contiene una singola goccia lipidica costituita da trigliceridi, scarso citoplasma,
pochi mitocondri, non vascolarizzato
...

- BRUNO funge da termogeneratore ed ha un’estesa vascolarizzazione
...
A livello degli adipociti è presente una forma inattiva
dell’enzima che viene rilasciata dopo stimoli appropriati:

- INSULINA (defosforilazione + sintesi dell’enzima)
...

- GLUCOCORTICOIDI ne reprimono la sintesi
...


-LIPOGENESI sintesi di trigliceridi a partire da composti preformati quali Acil-CoA e Gli3P
-LIPONEOGENESI sintesi di trigliceridi ottenuti da fonti diverse dai lipidi

La quota maggiore di acidi grassi proviene dalle lipoproteine plasmatiche, la sitesi ex-novo è
modesta (10%)
...


Il tessuto adiposo non può effettuare la gluconeogenesi poiché mancano gli enzimi Glu6Fosfatasi
e la Fruttosio 1-6 Bifosfatasi
...
Contiene molti mitocondri e goccioline di TERMOGENINA, un
disaccopiante della catena respiratoria
...


Il tessuto adiposo bianco presenta sia un ruolo indiretto (produzione di acidi grassi che
genereranno calore in altri tessuti) sia un ruolo diretto nella generazione di calore (produzione del
calore in situ tramite rottura del legame estereo tra acidi grassi e glicerolo, il ciclo continuo di
idrolisi e riesterificazione dei trigliceridi e lo shuttle del glicerolo)
...


Gli3P + FAD à DHAP + FADH2 + CALORE

Il freddo stimola la secrezione di NORADRENALINA i cui recettori attivano l’adenilato ciclasi che a sua volta produrrà
cAMP
...





ATTIVITA’ SECRETORIA DEL TESSUTO ADIPOSO

Gli adipociti producono e secernono numerose proteine le cui azioni si svolgono a distanza, previo
ingresso nel torrente circolatorio (proteine ad azione ormonale o ormono-simile), oppure
localmente (secreti paracrini)
...
Contiene un ponte disolfuro S-S,
essenziale per la sua attività
...

Si lega a recettori che stimolano una cascata intracellulare (tramite omodimeri che vanno nel
nucleo) che avrà come risultato finale l’attivazione di specifici geni
...


[La leptina circola nel sangue legata a proteine plasmatiche e passa la BEE tramite transcitosi]







TESSUTO MUSCOLARE

METABOLISMO

L’energia per la contrazione muscolare proviene dall’idrolisi dell’ATP:

ATP + H2O à ADP + Pi + H+

La sua richiesta aumenta molte volte nello stato di esercizio fisico
...
Durante i primi secondi
intervengono altri meccanismi per la rigenerazione di ATP
...
]

SUBSTRATI UTILIZZATI DAL MUSCOLO SCHELETRICO

1) FOSFOCREATINA ---- Utilizzata nei primi secondi
...
I livelli di fosfocreatina sono BASSI
...
Il rapporto NAD/NADH è alto favorendo la reazione LATTATO à PIRUVATO
...
L’acido lattico della
glicolisi verrà ossidato durante la fase di riposo
...
I livelli di fosfocreatina sono elevati ma garantiscono un numero limitato di
contrazioni
...
Il sistema di controllo
garantisce che quando il bilancio energetico è basso, i livelli di malonil-CoA diminuiscono (via
McoA decarbossilasi) e l’ossidazione degli acidi grassi può compiersi nei mitocondri (diminuzione
dei livelli di malonil-CoA rimuove l’inibizione della CPT-1)
...


Quando il citrato lascia i mitocondri attiva ACC3 producendo malonil-CoA
...


SUBSTRATI DEL MUSCOLO CARDIACO

- Acidi Grassi (60/80%)
- Lattato e Glucosio (20/40%)
- 98% dell’ATP è generato in modo ossidativo
...


SUBSTRATI DEL MUSCOLO SCHELETRICO

- Creatina Fosfato
- Glicogeno
- Ossidazione di grassi, corpi chetonici e scheletri carboniosi di Amminoacidi
...
Pertanto viene immagazzinata nella
creatinafosfato
...
L’ADP attiva la CK
...



La creatina è un composto instabile, che
ciclizza spontaneamente formando creatinina
...







SUBSTRATI A RIPOSO

L’utilizzo di substrati a riposo dipende dai livelli sierici di questi composti
...
Gli acidi grassi prducono acetil-CoA,
utile per soddisfare il fabbisogno energetico del muscolo
...
La velocità della glicolisi è ridotta
...


SUBSTRATI SOTTO SFORZO

Durante lo sforzo ATP e PCr vengono di continuo rigenerati
...
Quando la richiesta di ATP supera la capacità ossidativa del muscolo, la
produzione di ATP viene compensata dalla glicolisi anaerobia
...
Il loro legame induce un cambiamento conformazionale che la rende adatta a legare
proteine bersaglio
...
Agisce anche su Chinasi-calmodulina dipendenti
...


L’AMP prodotto dalla cellula andrà ad attivare
la PFK1 e la glicogeno fosforilasi b
...
In carenza di insulina il consumo di glucosio nel muscolo è minimo, mentre aumenta
l’immissione di amminoacidi in circolo
...
Può essere anche dovuto all’esaurimento delle scorte di glicogeno
...



GLUCIDI

Il substrato di elezione del SN è il glucosio che viene pressochè interamente traformato in CO2
...
Questo fabbisogno è testimoniato dalla elevata attività della
ESOCHINASI
...


L’utilizzazione del glucosio da parte della materia grigia è 3 volte superiore all’utilizzo dello stesso
della materia bianca
...
Presenza di GLUT1 a livello
endoteliale e GLUT3 a livello neuronale
...


[La gluconeogenesi è assente per la mancanza dell’enzima Glucosio 6 fosfatasi
...
E’ attiva anche
quando la concentrazione di glucosio è bassa (Km=0
...
E’ inibita dal prodotto della reazione,
Glu6P, ed è attivata dal Pi
...


Il tessuto nervoso è incapace di utilizzare il glucosio ANAEROBICAMENTE con produzione di
lattato
...
Le
concentrazioni di lattato aumentano in seguito a ISCHEMIA o IPOSSIA
...


LIPIDI

Il tessuto nervoso è ricco di lipidi
...

La guaina mielinica è un ottimo esempio: è formata per l’80% da lipidi
...
La sintesi
degli acidi grassi non è influenzata dallo stato di alimentazione
...


-SFINGOSIDI (sfingomielina,cerebrosidi,gangliosidi) derivano dalla cerammide
...
Il SN
dispone dell’enzima TIOFORASI in grado di trasferire il CoA dal succinil-CoA sull’acido
acetoacetico
...
In assoluto la maggior parte degli amminoacidi
liberi è costituita da acido aspartico e acido glutammico
...
Questi
amminoacidi vengono utilizzati per la sintesi di neurotramettitori
...
Esso è anche il precursore del GABA
...
Essa è
responsabile di alterazioni della trasmissione sinaptica sia eccitatoria che inibitoria
...
Il loro rilascio
avviene in seguito ad uno stimolo e sono riconosciuti da recettori specifici posti sulla membrana
post-sinaptica:

- IONOTROPICI canali ionici per diverse specie ioniche, mediano una risposta breve
...
La
risposta è più lenta
...

E’ liberata dai terminali di motoneuroni, neuroni pregangliari e postgangliari
e da varie ragione del SNC
...










Principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC
...
E’ sintetizzato dal glutammato dall’enzima GAD (decarbossilasi)
...

Il Cl inibisce l’enzima
...
I suoi recettori presentano 5 subunità che formano un canale
per il Cl
...

Può essere sintetizzata a partire dai carboidrati attraverso la via della fosfoserina
...

[La stricinina si lega ai recettori della glicina]
Proviene dal sangue, precisamente dalla deamminazione della glutammina
...
t
...
Si lega a due classi di recettori IONOTROPICI
[NMDA + non NMDA] e 3 METABOTROPICI
...





Sono metabolicamente collegate da una via sintetica comune
che parte dalla TIROSINA
...
E’
correlata con i meccanismi di ricompesa e sforzo
...


La noradrenalina è sintetizzata dal simpatico
...


L’adrenalina è presente nell’encefalo a concentrazioni più
basse delle altre catecolamine
...
I due principali enzimi coinvolti
nella distruzione di questi n
...
sono le MAO e le COMT,
bersaglio di farmaci antidepressivi
...
Deriva dal triptofano ed è il
mediatore di specifici neuroni del SNC, coinvolti nella regolazione del
sonno, umore, appetito e funzioni cognitive
...




L’ossido d’azoto è da considerare come un N
...
: in specifici neuroni, si genera in seguito ad uno
stimolo Ca2+ dipendente e diffonde rapidamente attraverso le membrane
...
Funziona come messaggero retrogrado che può influenzare il rilascio di
neurotrasmettitori
...









ORMONI

Sostanze prodotte dall’organismo capaci di indurre a distanza una risposta a livello cellulare
...
Vengono secreti dalle
ghiandole ENDOCRINE
...


Gli ormoni peptidici e le catecolammine circolano nel sangue in forma libera
...


I recettori hanno una cinetica di ordine zero: la risposta dipende infatti dalla quantità di recettori e
non dalla quantità di ormone
...

- PROLATTINA
stimola lo sviluppo e la secrezione della ghiandola mammaria
...
Induce la produzione di NADPH (utile nella sintesi dei lipidi
del latte) tramite Glu6P dH e 6-fosfogluconato DH
...
Stimola lo sviluppo
della tiroide e la produzione degli ormoni tiroidei
...

- GONADOTROPINE (FSH & LH)
Sono due glicoproteine costituite da due subunità
...
L’FSH induce la
maturazone dei follicoli ovarici e la secrezione degli estrogeni nella femmina e stimola la
spermatogenesi nel maschio
...

- ACTH
Stimola la sintesi del pregnenolone, precursore dei corticosteroidi
...
[dalla POMC sono prodotti anche endorfine, lipotropine, MSH
...
Stimola il riassorbimento
dell’acqua dal filtrato glomerulare
...

- OSSITOCINA
L’organo bersaglio è il miometrio, cioè la muscolatura dell’utero
...

Fa contrarre l’utero (anche tramite la produzione di prostaglandine)
...
Essi derivano dala degradazione di una molecola più grande, la tireoglobulina
...






Gli ormoni tiroidei vengono trasportati in circolo da proteine carrier
...
I carrier disponibili sono:

- TBG (globulina legante la tiroxina) trasporta circa il 70% degli ormoni tiroidei
...
La dissociazione è molto rapida,
rappresenta quindi una fonte immediata di T4
...
Anche qui la dissociazione è molto
rapida
...
Promuovono:

1) Lo sviluppo corporeo
2) Differenziamento
3) Produzione di calore ed energia

PTH

Agisce direttamente sui tubuli renali e sulle osse ossa, indirettamente sulle cellule dell’intestino
...
Prevenendolo causa ipofosfatemia che
produrrà un maggior riassorbimento di fosfato e calcio dalle ossa (degradazione IDROSSIAPATITE)
...
D] che induce nella cellula una maggiore produzione di proteine trasportatrici del calcio
...


SURRENE

Attiva la risposta corporea allo stress
...
L’adrenalina viene sintetizzata dalle
cellule cromaffini
...
Esse sono accumulate in
granuli tramite una pompa ATP dipendente
...
Questi due
ormoni stimolano il fegato a liberare glucosio, aumentandone così la disponibilità per il lavoro
cellulare
...


- ADRENALINA à alfa/beta
- NORADRENALINA à alfa/beta1

PANCREAS

Il pancreas regola il livello di glucosio nel sangue
...
Defosforila la glicogeno fosforilasi inattivandola e
defosforila la glicogeno sintasi attivandola
...
Stimola anche la lipolisi nel tessuto
adiposo
...





ORMONI STERODEI

Sono messaggeri extracellulari prodotti dalle gonadi, dalla corteccia surrenale e inoltre dalla
placenta delle donne incinte
...
Derivano
dal COLESTEROLO
...

La reazione predominante nella steroidogenesi è l’IDROSSILAZIONE, promossa dalle
monossigenasi
...
Essa favorisce il passaggio di colesterolo all’interno dei mitocondri
...


Colesterolo (rottura catena laterale + doppia idrossilazione) à Pregnenolone (Ossidazione a
gruppo chetonico del C3 + isomerizzazione da delta5 a 4) à Progesterone

CORTICOSTEROIDI (mineral+gluco)

ZONA GLOMERULARE: Progesterone (idrossilazione al C11+21) à Corticosterone (ossidazione del
metile al C18) à ALDOSTERONE

ZONA FASCICOLATA: formazione di 17alfa-idrossiprogesterone CORTISOLO

MINERALCORTICOIDI

ALDOSTERONE
Stimola il riassorbimento di Na e Cl ma al tempo stesso favorisce l’escrezione di H+, K+, e Ca2+
...


GLUCOCORTICOIDI

La loro secrezione è stimolata dall’ACTH
...
Il cortisolo è eliminato come tale nelle urine
...
Essi stimolano anche la lipolisi
...



ORMONI DELLA SFERA SESSUALE

Le gonadi secernono questi ormoni
...
Gli estrogeni regolano il funzionamento del sistema
riproduttore femminile e lo sviluppo di determinati caratteri femminili
...
Gli androgeni stimolano lo sviluppo e il mantenimento dell’aparato riproduttore
maschile
...
Ormoni steroidei di 19 atomi di C si formano sia da pregnenolone che da progesterone
...







E’ secreto dalle cellule del Leydig
...
Una deficienza di questo enzima porta
alla femminilizzazione del maschio
...
La forma libera è
quella attiva
...


[questa reazione è l’unica nel regno animale capace di sintetizzare un anello aromatico]


L’aromatasi responsabile della reazione è un enzima citocromo P450 dipendente
...


L’inattivazione degli ormoni steroidei avviene prevalentemente nel fegato, con formazione di
coniugati più idrosolubili
...


EICOSANOIDI

L’acido arachidonico e altri acidi grassi poli-insaturi danno origine agli eicosanoidi
...
Essi sono rapidamente degradati mediante la
riduzione dei doppi legami e la idratazione del gruppo –OH
...
Alcuni
sono usati come secondi messaggeri
...
L’ossigeno è scarsamente solubile in acqua e negli organismi superiori la richiesta di O2 è
elevata
...
Sono
costituite da una parte proteica (globina) e una non proteica (eme)
...
E’ avvelenata da CO
...

Trasporta l’O2 dai polmoni ai tessuti, ha effetto tampone nel sangue e trasporta parte della CO2
...
Entrambi
formano composti con geometria di coordinazione
OTTAEDRICA
...
Quando l’ossigeno è legato il complesso è
planare mentre quando non è legato si sposta verso la His
distale
...
Ne consegue un ibridazione d2sp3 con proprietà

DIAMAGNETICHE
...

L’angolo di interazione Fe-O2 ottimizza il legame e abbassa l’affinità dell’eme nei confronti del CO
...
Il Fe3+ è in
grado di legarsi alla protoporfirina IX ma forma un complesso [EMINA] non più in grado di legare
O2
...






Arrivati al porfoblinogeno, 4 molecole di questo di

condensano a formare l’uroporfirinogeno III
...


L’introduzione del Fe2+ è catalizzata dalla ferrochetalasi, un

enzima mitocondriale
...






DEGRADAZIONE EMOGLOBINA E FORMAZIONE PIGMENTI BILIARI

La biliverdina si forma grazie
all’eme ossigenasi che fa legare CO
al ferro dell’eme
...

La bilirubina lascia il RE, dirigendosi
nel fegato legata all’albumina
...




EMOCOAGULAZIONE

E’ la risposta dell’organismo ad una interruzione di contiguità dell’endotelio
...


CASCATA COAGULATIVA



Il sistema della coagulazione si organizza spazialmente e funzionalmente su fasi solide
rappresentate dalle superfici cellulari dove gli ioni Ca2+ hanno la funzione di favorire l’interazione
tra enzima, eventuale cofattore e fosfolipidi
...




In particolare, i fosfolipidi delle piastrine svoglono un ruolo fondamentale nella coagulazione e
prendono il nome PF3 (fattore piastrinico3)
...
Essa trasforma il fibrinogeno in
monomeri di fibrina che polimerizzano
...


Il fattore tissutale è un recettore che in presenza di Calcio (grazie al gamma-carbossiglutammato)
lega FVII attivandolo
...


FVa e FXa formano il complesso protrombinasi, catalizzante la formazione della trombina dalla
protrombina
...
La vitamina K è un cofattore essenziale di questa carbossilasi
...


FASI

VASCOLARE
Immediata costrizione indotta dalle endoteline e dalla contrazione delle muscolatura liscia del
vaso
...
Può
essere schematizzata secondo 5 step:

1) ADESIONE (esposizione del collageno che lega GpIa)
2) RILASCIO CONTENUTO DEI GRANULI (ADP, trombossano, Ca, serotonina, fibrinogeno)
3) AGGREGAZIONE (esposizione di un recettore per il fibrinogeno che si lega ad altre
piastrine attivate adiacenti)
4) FORMAZIONE DEL COAGULO
5) RETRAZIONE DEL COAGULO

FIBRINOLISI
Il sistema fibrinolitico è fisiologicamente preposto alla dissoluzione dei trombi e dei coaguli di
fibrina
...








METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI

Si intendono per xenobiotici tutte quelle sostanze chimiche estranee al nostro organismo
(famraci, additivi alimentari, inquinanti)
...

L’inattivazione e l’eliminazione di xenobiotici, ma anche di composti del metabolismo endogeno
come NH3 e bilirubina, avvengono principalmente ad opera di alcuni specifici organi durante
reazioni di biotransormazione
...

Gli enzimi della fase II sono nel citosol
...
Un numero minore di
questi enzimi è localizzato nei mitocondri, nei lisosomi e nel nucleo
...
Possono essere poi ulteriormente detossificati
...


FASE CINETICA = METABOLIZZAZIONE DELLO XENOBIOTICO
FASE DINAMICA = INTERAZIONE CON L’ORGANISMO ED EFFETTO TOSSICO

REAZIONI DELLA FASE I

Le reazioni della fase I trasformano i substrati esogeni lipofili in composti più idrosolubili
...
La presenza di questi gruppi è necessaria per
continuare nella fase II
...
Il ferro è coordinato con 4
azoti, una Cys, un gruppo –SH, e con l’O2
...


REAZIONE DELLA FASE II

Formazione di coniugati
...
Gli enzimi che catalizzano tali reazioni sono esclusivamente transferasi
ed i prodotti formati sono detti CONIUGATI
...

2) In caso di quantità massicce di Et-OH questo viene ossidato nei microsomi attraverso
l’addizione diretta di O2 e l’intervento dell’NADPH, con formazione di aldeide acetica e
acqua
...


L’ADH è un enzima epatico citosolico, che strappa e- all’alcol trasferendoli al NAD+
...


R-CH2-OH + NAD+ à R-CHO + NADH + H+

La concentrazione delle aldeidi è tenuta bassa perché si trasformano velocemente nei rispettivi
acidi
...
E’ un omo o eterodimero
costituito da 5 tipi di subunità
...
La classe 1 è quella più
importante per l’ossidazione dell’EtOh
...

Dato che la sua tossicità è dovuta all’ossidazione a FORMIATO, l’etanolo è usato come antidoto
nelle intossicazioni per la sua competitività
...
L’etanolo funge da substrato riducente
...


CH3CH2-OH + NADPH + H+ à CH3-CHO + NADP+ + 2H2O

Questo enzima è coinvolto anche nella detossificazione di numerosi farmaci, e, essendo occupato
dall’alcol negli etilisti, può causare danni dovuti alla mancata detossificazione dei farmaci
...










ROS

Una piccola frazione di ossigeno è convertita nelle specie reattive dell’ossigeno, che possono
essere sia tossiche che fisiologiche
...
Poiché le osidazioni coinvolgono il
trasferimento di due e- con spin parallelo, l’O2 risulta poco reattivo (barriera per le coppie di e-)
...
Nell’organismo questi ioni sono sempre in forma SEQUESTRATA
...
Sono anche
implicati nel cell signaling e respiratory burst
...
Sono
caratterizzati da vita estremamente breve e elevata reattività
...












L’ossigeno singoletto 1 O2 si ottiene in seguito a reazione fotodinamica
...
Si forma anche per dismutazione
spontanea e con la reazione di HABER-WEISS
...
Può essere generato dalle deidrogenasi flaviniche
...
(radicale semichinonico =1el
...


Il perossido di idrogeno H2O2 nelle cellule rappresenta un blando ossidante
...
Può
innescare la reazione di FENTON
...


PROTEZIONI

ENZIMATICI

SOD CATALASI PEROSSIDASI
CHIMICI


GSH / VIT
...
E / CAROTENOIDI (idrofobici)

O2- à H2O2 à H2O + O2
[SOD] [catalasi]

[può formarsi il radicale ossidrile che non è inattivato dagli antiossidanti!]


H2O2 + 2 GSH à GSSG (glutatione ossidato) + 2 H2O à 2 GSH (glutatione ridotto)

[glutatione perossidasi] [glutatione reduttasi NADPH dipendente]



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