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Tabla de contenido
1

Conceptos básicos de Farmacocinética
...
1

Introducción
...
2

FARMACOCINÉTICA
...
3

PLASMA TEJIDOS PERIFERICOS PLASMA
...
4

NUEVOS CONCEPTOS EN LA INTERPRETACIÓN DEL TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIÓN
...
5

MODELOS COMPARTIMENTALES
...
5
...
11

1
...
2

Modelo tricompartimental
...
6
DECLIVE DE LAS CP EN UN MODELO TRICOMPARTIMENTAL TRAS LAS PERFUSIONES:
CONCEPTO DE VIDA MEDIA DEPENDIENTE DEL CONTEXTO
...
7
2

3

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FARMACOCINÉTICA
...
19
2
...
21

2
...
22

FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA
...
1

Edad
...
2

Sexo
...
3

Enfermedades
...
4

Interacciones farmacológicas
...
5

Variaciones interindividuales
...
27

5

BIBLIOGRAFIA
...
1

Conceptos básicos de Farmacocinética

Introducción

La práctica de la anestesiología, requiere de una gran precisión en la administración
de los fármacos, que habitualmente no es necesaria en otras áreas de la medicina
...
La dosificación adecua- da de los fármacos

constituye el “arte” de la práctica anestésica, en este sentido no cabe duda que las
dosis óptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa
dan lugar a una rápida recuperación
...


El desarrollo de la anestesia intravenosa, esta unido a un conocimiento mejor de
diferentes aspectos farmacológicos, así como a una colaboración entre las
ciencias básicas y las clínicas para un mejor “entendimiento” y aplicación de
diferentes parámetros (no se modifican por la dosis ni el régimen de administración)
y variables (pueden cambiar ya que se trata de observaciones clínicas) que
ayuden a explicar el comportamiento de los fármacos en la práctica diaria
...


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FARMACOCINÉTICA
2

Como ha sido comentado anteriormente, el objetivo de toda terapéutica es
alcanzar el efecto deseado evitando los adversos mediante una dosificación
adecuada, para ello es

necesario conocer la evolución temporal

de la

concentración en el organismo y de su relación con los efectos
...


No obstante para poder

explicar el comportamiento de los fármacos

en el

organismo, es fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y
de ésta manera predecir el tiempo que tardará en aparecer el efecto de una dosis
determinada y también poder estimar el momento de suspender una perfusión con
el fin de obtener una educción más rápida
...
2

FARMACOCINÉTICA

Se puede definir la FC como la relación que existe entre la dosis administrada y
la CP lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorción, distribución
y biotransformación, en definitiva “que el organismo hace con el fármaco”
...
Modificaciones en la FC ayudan a
DIPLOMADO VIRTUAL EN:
UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...
Si a estas circunstancias añadimos que tanto la
anestesia general como la loco-regional pueden alterar los diferentes flujos
regionales, nos encontramos con unas circunstancias que pueden dar lugar a
modificaciones en la FC y por lo tanto a la respuesta observada
...
Estos aspectos
son

importantes ya que la respuesta va a depender de dos

aspectos

fundamentales:

1
...
sensibilidad del mismo hacia ese fármaco
...
La captación por parte de los diferentes tejidos está
influenciada por diversos factores (tabla II) la CP disminuye en el compartimento
central, mientras que aumenta en los tejidos periféricos, pero cuando se
produce una disminución en la CP bien porque se suspende la administración o
por efecto de los procesos de biotransformación, se observa un paso inverso:

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UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...
3

PLASMA TEJIDOS PERIFERICOS PLASMA

Por lo tanto los tejidos periféricos pueden actuar como “reservorios” de fármacos
e incrementar su CP aún después de la suspensión de su administración y producir
efectos no deseados: remorfinizaciones, recurarizaciones; en definitiva despertar
prolongado
...
Un fármaco que se distribuya poco en la masa
muscular, en un enfermo con una importante

desarrollo

muscular, resulta

ampliamente distribuido, precisamente por la gran extensión de la musculatura ya
que ésta ocupa aproximadamente el 50% de la masa corporal (tabla I)
...
Distribución hacia los tejidos periféricos
...
Biotransformación por los

órganos de metabolización-eliminación, o

mediante un rápido metabolismo plasmático como es para el remifentanil

A continuación se detallan los parámetros cinéticos:

Volumen de distribución (Vd)

Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningún espacio
anatómico ad hoc sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis
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UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...
Es por la tanto una
expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros)
...


Desde el punto de vista clínico, se trata de la relación que existe entre la dosis y la
CP también puede ser definida como el resultado de dividir una dosis administrada
entre la CP antes de que comience el proceso de eliminación
...


Existen diferentes factores que influyen en el VD (tabla II) y que por lo tanto también
influyen en las CP: todas aquellas circunstancias que limiten el paso de las
membranas (dificulten la distribución) dan lugar a CP elevadas
...
El

conocimiento del Vd es necesario para el cálculo de la dosis en bolus
...
En definitiva son los ml
...


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6

de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina, sino el volumen de plasma
que resulta “aclarado” de creatinina por unidad de tiempo
...
Cl = Velocidad de eliminación/CP

La velocidad de eliminación del fármaco sí depende de la CP, así para un fármaco
cuyo Cl es de 1lt/min, si la CP es de 1mg/lt o de 10 mg/lt, la velocidad de eliminación
será diferente ya que será de 1mg/min, o 10 mg/min
...


Desde el punto de vista clínico el Cl tiene un gran interés, para el cálculo de la dosis
a administrar en perfusión
...
Es lo que se conoce
como Cl “central”que se desarrolla mediante:

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DOCUMENTO:
Pág
...
Metabolismo hepático
2
...
Eliminación biliar, renal
...
-

Mediante los procesos de metabolización, los fármacos

liposolubles se

convierten en hidrosolubles, favoreciendo la eliminación renal y también se impide
su reabsorción por los túbulos renales que está aumentada por la liposolubilidad
...
Esta relacionado con el flujo sanguíneo hepático (FSH) y el índice de
extracción o metabolización (IE) Cl hepático = FSH*IE

Para aquellos fármacos

con un elevado

IE el CL dependerá del FSH: son

eliminación perfusión–dependientes y por lo tanto modificaciones en la capacidad
metabolizadora hepática no producen grandes cambios en el Cl, en cambio
alteraciones en el FSH (hipertensión portal) si dan lugar a modificaciones
...
Son fármacos de elimina- ción capacidad dependiente
...


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8

CL RENAL/BILIAR

Los riñones y la vía biliar colaboran al Cl total mediante la eliminación de los
fármacos metabolizados (rocuronio) o sus

metabolitos, siempre

que sean

hidrosolubles
...
639*Vd/Cl

En ésta fórmula se observa como el t 1/2 está relacionado directamente con el
Vd e indirectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatológicas de
ambos parámetros afectaran también al t1/2: a medida que aumenta el Cl, se
produce

una disminución, y en cambio un incremento en el Vd origina una

prolongación
...
5h y para el fentanil es de 4h lo
cual se explica por el Vd pequeño del primero
...
En cambio el t1/2 no está influenciado por la dosis administrada el t1/2
permite calcular:

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Pág
...
el tiempo que debe

transcurrir

para conseguir la eliminación total del

fármaco una vez sus- pendida la administración (tabla III)
2
...
Los fenómenos de acumulación (efectos prolongados)
se explican porque la dosificación no se ajusta al t1/2: la acumulación se
produce siempre que la velocidad/intervalo de la administración supera al
tiempo de eliminación
...
4

NUEVOS CONCEPTOS EN LA INTERPRETACIÓN DEL TIEMPO MEDIO DE
ELIMINACIÓN

El t 1/2 de eliminación es el parámetro más utilizado en la caracterización FC, y
tiene una gran importancia cuando los fármacos se administran en bolus
...


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Pág
...
5

MODELOS COMPARTIMENTALES

La naturaleza y evolución en el tiempo del efecto de un fármaco, son procesos
complejos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento
del fármaco se necesita su simplificación: La representación se realiza mediante
modelos que son herramientas (basadas en ecuaciones que contienen variables
y parámetros) que permiten describir y predecir las relaciones concentraciónefecto a partir de una información limitada como son las observaciones cínicas
...
, para
ello se considera al organismo

dividido en una serie de compartimentos que

representan espacios teóricos con unos volúmenes calculados pero que no se
ajustan a ningún espacio anatómico exclusivo, sino que pueden englobar más de
uno
...
5
...
Su diámetro sería el VD, la altura la CP, y la salida la velocidad
de eliminación
...
El Cl permanece constante puesto que es la relación entre la velocidad y la
CP a diferencia el t1/2 se prolonga cuando aumenta el VD
...


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11

1
...
2 Modelo tricompartimental

Si bien la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo bicompartimental,
en anestesia el compartimento cinético se ajusta mejor a un tricompartimental que
puede ser representado conformado por tres recipientes (figura III) que como ya
ha sido comentado anteriormente se refieren a una manera artificial de dividir a la
economía humana (tabla I) No obstante es un modelo que necesita de múltiples
extracciones y de disponer de técnicas muy precisas para poder determinar las CP
en la última fase de eliminación (figura IV)
...
Es precisamen- te en el compartimento
central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del fármaco que puede dividirse en
dos tipos:

1
...

2
...


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Pág
...
Está constituido por territorios peor
irrigados: masa muscular
...
Este volumen tiene gran importancia
ya que puede “captar” a los fármacos muy liposolubles como el sufentanil incluso
después de suspender su infusión, pudiendo actuar como “reservorio” y siendo el
responsable de los episodios de “despertar” prolongado
...
La evolución temporal de las
CP, se describe median- te una ecuación tirexponencial y el gráfico ya ciado
...


1
...
Fase de distribución lenta (b) se caracteriza por el paso del fármaco desde
el V1 hacia el territorio englobado en V3 y también por el retorno del V2
hacia V1
...
Fase de eliminación o terminal (g) en la cual se produce el retorno desde
V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer

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Pág
...


1
...
Se ha demostrado de una
manera paradójica, que cuando se administraba un fármaco en infusión, los
pacientes se recuperaban antes que el t1/2 calculado: se

observaba una

discordancia entre su valor y la recuperación del efecto
...
Para explicar éste fenómeno se desarro- lló la variable Vida
Media Dependiente del Contexto8 (VMDC), su valor que se calcula median- te
simulaciones por ordenador y complicados cálculos matemáticos, se define como
el tiempo necesario para que la CP de un fármaco que ha sido administrado en
perfusión, disminuya hasta el 50%

después de suspenderla
...


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14

que se desee, se conoce con el tiempo decremental y éste concepto también es
aplicable a los inhalatorios
...


•

La biotransformación
...


Para el clínico tiene más interés el conocimiento cuanto tiempo debe transcurrir
para que la CP disminuya y el paciente se recupere de los efectos
...
Igualmente y a
pesar que el t1/2 del sufentanilo es mayor (2
...
5 h) la
recuperación tras la infusión es más precoz ya que su VMDC es más corta, que
es debido a que el sufentanilo (por su gran liposolubilidad) tiene un mayor Cl intercompartimental lo cual da lugar a

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UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...
Cuando se suspende la infusión de sufentanilo, se distribuye más a los
compartimentos periféricos por su gran Vd
2
...

3
...


El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperación
depende de cuanto debe disminuir, para lograr el efecto deseado: recuperación
de la consciencia, motilidad muscular
...
Por lo tanto el
tiempo que transcurre desde que se suspende la perfusión y decae la CP hasta la
necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importan- te factor en la
recuperación
...
EFECTO COMPARTIMENTO
Es bien conocido que después de la administración de un hipnótico y BNM es
necesario esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes: el plasma no es
lugar de acción de los fár- macos utilizados en anestesiología
...


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16

sistema nervioso central, o acetilcolínico en la placa motora
...
Aunque no
cabe duda que ambas concentraciones están íntimamente interrelacionadas es
evidente

que no pueden

obtenerse concentraciones en el “efecto”, pero

conociendo las CP y el efecto clínico mediante la aplicación de diferentes modelos
se pueden realizar estimaciones
...
El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la
concentración en el receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de
este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio
...
En la práctica se conocía que algunos fármacos muy
liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, lo cual volvía a ser un
comportamiento paradójico, ya que por su elevada liposolubilidad y según los
principios generales de la farmacología, deberían iniciar de una manera precoz
su efecto
...


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17

Posteriormente se explico su comportamiento , precisamente por su ke0 pequeño
que unido a la gran liposolubilidad10 daban lugar a un depósito precoz en los
tejidos grasos, a costa de un lento acceso al receptor: alfentanilo y remifentanilo,
comienzan su efectos antes que sufentanilo (tabla IV)
...
7

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FARMACOCINÉTICA

Son varios los factores que pueden influir, aisladamente o en combinación
...
En éste sentido si bien hay una tendencia a
dosificar según el peso ideal, hay trabajos recientes que señalan que la FC del
propofol no se modifica con la obesidad, indicando la idoneidad del “índice de masa
corporal” para el cálculo de la dosis de inducción, y la de mantenimiento según el
peso real, ya que tiende a depositarse en el tejido graso
...

Contrariamente, en los ancianos por su contenido menor en masa muscular y tejido
adiposo, además de un “agotamiento” fisio- lógicos de los procesos de
biotransformación, dan lugar a la necesidad de dosis menores
...


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18

Estados patológicos: Son numerosos los trabajos que señalan la modificación de
la FC en la insuficiencia hepática renal, o en situaciones carenciales
...
- Las variaciones

en la genética, modifica la FC:

acetiladores rápidos vs lentos, porfiria
...


2

FARMACODINAMIA

Se define como la relación que existe entre la concentración plasmática y su efecto,
en definitiva “lo que el fármaco hace en el organismo”
...


No obstante existe una relación entre la CP y la concentración en la biofase
...
Mediante

simulaciones FC-FD se pueden

calcular

diferentes ventanas terapéuticas en cuyos márgenes de dosificación, se
encontraría el efecto deseado
...


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19

Relación concentración-efecto (Curvas dosis-respuesta)

Ya ha sido comentado anteriormente que los fármacos dan lugar a sus efectos
clínicos por- que se unen a los receptores, en este sentido se sabe que según la
teoría clásica de ocupación de los mismos el efecto está en relación directamente
proporcional

con el número de recepto- res ocupados, alcanzando

el efecto

máximo (E max) cuando todos los receptores están ocupa- dos, y por mucho que
se incremente la concentración del fármaco la respuesta no va a ser mayor (sí en
cambio se pueden aparecer los efectos adversos), sobre la base de lo anteriormente expuesto se define el efecto de un fármaco mediante la siguiente fórmula:
E = C E max/CE 50+C

Donde la C es concentración, CE 50 es la concentración que produce el 50% de
la máxima respuesta, y CE max es la concentración que produce el máximo efecto
...
A continuación se describen tres parámetros que deben
ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas: Potencia Se
refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un efecto determinado; la
potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja
potencia indi- ca que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para
obtener un efecto por ejem- plo lo que ocurre con el onset de los bloqueantes
DIPLOMADO VIRTUAL EN:
UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...
La potencia

está

caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor más potente es un fármaco
y por lo tanto se necesita una dosis menor
...
En este sentido interesa destacar que la relación
dosis-efecto implica ambos componentes de FC y FD, mientras que la relación
concentración-efecto sólo implica el componente FD siendo de un mayor interés y
más ajustada a la clínica la terminología concentración-efecto
...


2
...

El grado (proporción del máximo) en el cual un fármaco activa a un sistema
biológico se conoce con el nombre de actividad intrínseca o eficacia
...


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FARMACOCINÉTICA
21

La eficacia de un fármaco es el máximo efecto farmacológico que se puede
obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene
un efecto mayor
...


La medida de la eficacia es el E max , cuanto menor sea éste menos efectivo es
el fármco en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia:
con la codeína, a pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener
analgesia en el preoperatorio
...


2
...
Si un fármaco debe ocupar
un gran número de receptores antes de que aparezca el efecto su curva será más
vertical, ésta es la característica de los BNM que necesitan bloquear más del 75%
de los receptores para que haya res- puesta clínica, o de los halogenados donde
pequeños incrementos en la CAM de 1 a 1
...


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UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...


En éste sentido y conociendo la relación entre la CP, el efecto deseado y el tóxico,
se pue- den determinar los límites de la “ventana terapéutica” entre los cuales en
la mayor parte de los enfermos se desarrollará el efecto clínico deseado
...


Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el
desarrollo de los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis
de los resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones
entre los diversos factores fisiopatológicos y parámetros FC/FD
...
Por ello se han diseñado trabajos

que valoran el impacto de

diferentes variables en los procesos cinéticos, para intentar disminuir la variabilidad
inexplicable: sexo, edad, patología asociada modificaciones bioquímicas etc
...


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23

3

FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA

Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas
diferentes
...
1

Edad

Es bien conocido
fármacos

que los pacientes ancianos,

que los jóvenes,

lo cual puede

necesitan dosis

menores de

ser atribuido a variaciones

FC:

alteraciones en el contenido graso, en la masa muscular, disminución del gasto
cardíaco,

o bien en la fisiología de los órganos encargados

de

la

biotransformación
...
En cambio para los fármacos

IV el incremento en la

respuesta de los ancianos parece que estaría originada por alteraciones tanto de
tipo FD como FC
...


y de los enzimáticos

encargados de la

metabolización
...


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24

3
...
La
depresión respiratoria con la morfina es de mayor intensidad en las mujeres
...


Los mecanismos para

estas diferencias

están

probablemente relacionados con diferencias en la sensibilidad de los receptores
a los anestésicos y analgésicos, el componente hormonal no cabe duda que
también puede influir
...
3

Enfermedades

Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil
en los cirróticos, a pesar que la FC no estaba modificada la CE 5o es menor en
este grupo de enfermos, indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin
conocer la causa

exacta

de ello
...
Contrariamente en la enfermedad de Crohn se observa un
aumento

en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modi-

ficaciones en la FD
...


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25

3
...
Los hipnó- ticos y analgésicos son fármacos
que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fun- damentalmente al
control de la ventilación (depresión ventilatoria) y a la respuesta hemodinámi- ca
(hipotensión y/o bradicardia)

Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que
las inte- racciones FD son de mayor importancia
...
2ª) Puede alterar
la señal de transducción como ocurre con el efecto arritmogénico de las catecolaminas en presencia del halotano y 3ª) es la que propugna que a pesar de actuar
en dos receptores diferentes y separados tengan un similar mecanismo celular
común final
...
5

Variaciones interindividuales

Las variaciones en la respuesta a los fármacos están originadas en ocasiones por
alteraciones en la genética de los individuos que dan lugar a distintos grados de
DIPLOMADO VIRTUAL EN:
UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...


Las

alteraciones

farmacogenéticas

describen

enfermedades que se detectan por respuestas diferentes a fármacos: porfiria,
hipertermia

maligna, déficit de colinesterasa
...
Desde el punto de vista del efecto de los fármacos dos características
son de gran interés en la práctica anestesiológica: comienzo y cese del efecto
...


El cese del efecto regula la fase de educción, desaparición de la analgesia, o la
recuperación del bloqueo neuromuscular
...


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27

predecir el tiempo que debe transcurrir para una disminución de la CP del 80%
20% que pueden estar relacionadas con la recuperación de la anestesia: en
cirugía ambulatoria para que un paciente esté en condiciones de alta precoz
puede ser necesaria una disminución del 80% y en cambio tras la sedación
monitorizada sólo se necesita una disminución del 20%
...


El desarrollo de nuevas pautas de dosificación, así como de nuevos sistemas de
infusión con

diferentes programas informáticos

respuesta, así como

(que

incluyan la evaluación

otros parámetros poblacionales altura, masa

corporal)

constituirán uno de las grandes avances en la anestesia IV, no obstante para el
clínico es más importante el conocimiento de estos nuevos conceptos que le
desarrollo de complicadas ecuaciones
...


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28

DIPLOMADO VIRTUAL EN:
UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
Pág
...


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DIPLOMADO VIRTUAL EN:
UNIDAD DIDÁCTICA 2:
DOCUMENTO:
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