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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
...
/BPC/Univ Blida

Différentes voies de
transduction du signal

Un organisme pluricellulaire doit communiquer pour
survivre

Les différents formes de communications
des molécules de signalisation sécrétées

• La communication paracrine

• La communication synaptique

Paracrine: les molécules de signalisation sont sécrété dans l’espace extracellulaire et agissent
sur des cellules avoisinantes
...
Mataoui H
...


Evoquer le fait que d’une cellule à l’autre un même stimulus n’induira pas forcément la même
réponse
...
Mataoui H
...
ou autres)
se fixe sur un récepteur

Molécule de signalisation
extracellulaire
Récepteur membranaire

Protéines de signalisation
intracellulaires

Protéines cibles

Protéines du
cytoplasme
Modification du métabolisme,
de la structure cellulaire

Facteur de
transcription
Modification de
l’expression des gènes
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P-D-O-1/ M1 BMC

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/BPC/Univ Blida

Signalisations intracellulaire

(voies de signalisation)
Recepteur +Ligand: initient une ou plusieurs voie de
signalisation comportant généralement l’activation :
1/ une protéine kinase (PK), cytosolique effectrice, dont
dépendent des effets métaboliques
...


* PA est chargée d’associer,
directement ou indirectement, le
récepteur à d’autre modules
(ex:enzyme 2dm) ou module PK

* (2dm), chargé de transmettre
le signal du récepteur (ou de la
PA) vers d’autres modules (ex:
module PK)

* PK est chargé de contrôler par
phosphorylation l’activité de diverses
protéines (P) (ex: un enzyme E, un
canal ionique CI, un facteur de
transcription (FT)
...

PK (E/CI/)

effets métaboliques

* FT est chargée de contrôler l’activité
des divers gènes (effets génétiques)
...
Mataoui H
...

Une autre voie rare Notch dont la protéolyse libère
un facteur de transcription
...
Sans activité enzymatique:
(a
...
Prot activatrice GEP (ou GEF) (GTP Exchange
Proteins ou factors) des petites protéines G de type
Ras
...
Mataoui H
...
Prot
...

d
...

e
...

les protéines G: sont des interrupteurs moléculaire
des voies de signalisations
Les PG hétérotrimériques (αγβ)

Les protéines G monomérique (α)
...

Elles constituent une super-famille de molécules apparentées à Ras
(Rat sarcoma) appartenant à 5 familles:

Ras,
Rac/Rho,
Rab,

Ran
et Arf

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P-D-O-1/ M1 BMC

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/BPC/Univ Blida

Arbre de la super-famille des petites protéines G
...
Elles possèdent 2 états au repos et activé
...

Donc elles
peuvent être considérés comme des protéines plateformes
Famille Ras
36 membres chez l’Homme
...
L’un ou l’autre de ces gènes est très souvent
muté dans les cancer
...
Elles sont principalement
impliquées dans la régulation de l’organisation des filaments d’actines
et donc cytosquelette
...
Mataoui H
...
Elle
assure le contrôle des transports nucléo- cytoplasmiques au niveau
des pores nucléaires de diverses protéines
cargo (importine,
exportine- récepteur d'exportation nucléaire-) transportant diverses
protéines et ARN
...


Les protéines G hétérotrimériques

Constituées de sous unités α, β, Ɣ, sont les intermédiaires
préférentiels des actions des R7TM
...


Les S/U α possèdent les sites de liaison pour GDP/GTP et sont
très homologues des petites protéines G
...


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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

L’activation et inactivation des protéines G

Les protéines G sont les interrupteurs
moléculaires des voies de signalisation dont les
états actifs/inactifs sont dépendants de la liaison
du GTP et du GDP respectivement
...
Mataoui H
...
GAP (GTPaseActivating Proteins)
intervenant dans
l’inactivation des
protéines G de type
Ras

GEF : GDP/GTP exchange factor (sont des facteurs stimulant
l’échange du GDP par le GTP des protéines G et , en conséquence,
leur activation
...
L activité
GTPase est activée par les GAP
...

Cette instabilité est consécutive à la propre activité
GTPasique de la S/U α qui hydrolyse son GTP en GDP, ce
qui conduit à son inactivation et à sa réassociation avec
un complexe βƔ
...


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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

Quelles sont les GEF en amont et les effecteurs en aval des
principales familles de protéines G hétérotrimériques?
1
...

(R7TM)+ Ligand interagissent avec la S/U αs des
Gs et catalyse l’échange GDP/GTP sur cette
même S/U
...
Protéines Gi: les GEF en amont des Gi sont
aussi les (R7TM), mais pas les mêmes que Gs,
une fois le ligands est lié au Récepteurs, le R va
intéragir avec la S/U αi des Gi et catalyse
l’échange GDP/GTP sur cette même S/U qui va
inhiber par la suite l’ AC
...
Mataoui H
...
Protéines Gq: les GEF en amont des Gs sont
encore les (R7TM) différents de ceux stimulant
Gs et Gi
...
la αq liant GTP
stimulera leur effecteur spécifique:
la phospholipase C
Remarque: la stimulation des voies mettant en
œuvre les PGq seront suivies par les techniques
permettant de mesurer les concentrations ou les
activités de l’ion calcium intracellulaire
...
Protéines G12: les GEF en amont des G12 sont
encore les (R7TM) différents de ceux stimulant
,Gi et Gq tels les R de l’acide lysophosphatidique
(LPA) ou de la sphingosine-1-phosphate (S1P)
...
la α12 liant GTP va inhiber la
kinase Lats1/2 qui va catalyser la
phosphorylation de la Ser381 et par la suite
l’ubiquitinylation et la dégradation d’un
coactivateur du Facteur de Transcription (TEAD)
impliqué dans la multiplication cellulaire
responsable du contrôle de la taille des organes

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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

Remarque:
Les différentes protéines G hétérotrimériques
ont des effets positifs ou négatifs
sur Lats1/2 et donc
sur la prolifération cellulaire et l’apoptose des
cellules dans la régulation de la taille des
organes
...


Rétinal +(Rodhopsine =R7TM)

PDE= phosphodiestérase sont les enzymes qui catabolisent les nucléotides
cycliques, seconds messagers : AMPc et GMPc
...
Mataoui H
...


7
...
Mataoui H
...
Mataoui H
...


Les différents types de récepteurs
membranaires

• Les récepteurs couplées aux protéines G
(RCPG) (R7TM)

protéine G

Enzyme
activée

enzyme

• Les R non couplés à une protéine G (RNCPG):
a/ récepteurs à une activité enzymatique intrinsèque

Domaine
catalytique actif

Domaine catalytique inactif

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/BPC/Univ Blida

b/ récepteurs couplées à un enzyme
Exp: R
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(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

1
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1 Récepteurs à sept domaines transmembranaires (R7TM)
(RCPG)
1
...
3 Récepteurs canaux ioniques

1
...
youtube
...
1
...
Mataoui H
...
Enzymes-effecteurs sous contrôle S/UGβƔ

(TD)

h/ les effecteurs des S/U Gα 12/13 (TD)
i/ Enzymes effectrices des R7TM ( qui ont des corécepteurs)
(TD)

a/ Propriétés des R7TM

-Plus de 40% des agents pharmacologiques ciblent les
récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs)
-Environ 1 000 gènes encodent les RCPGs
-Les RCPG sont responsable de la plus part des réponses
physiologiques et leur fonction est déréglée lors du
développement de pathophysiologies
...
Mataoui H
...

Ils sont présents chez :
les plantes,
les levures,
les insectes,
les nématodes,
les vertébrés
et sont codés par une des plus grandes familles de gènes :
1% du génome de Drosophilia, plus de 5% de celui de
Caenorhabditis elegans (levures)
...


Ces protéines ont une structure-cœur commune,
mais elles assurent une reconnaissance très large de
signaux (ligands) tant externes (odeurs, lumière,
molécules du goût) qu'internes (hormones et
neurotransmetteurs :assurant la communication
intercellulaire) (Figure 2) pour transmettre dans
chaque cas l’information à la cellule
...
Mataoui H
...
La liaison de molécules messages sur la face
extracellulaire du récepteur permet l’activation au niveau intracellulaire de
protéines G (échange GDP/GTP)
...


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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

Cette implication dans des processus multiples a
naturellement fait d’eux une cible pharmacologique
privilégiée
...


b/ Structure des R7TM
Le couplage aux protéines G hétérotrimériques
intracellulaires est la première caractéristique
commune de cette famille, d’où leur nom
...

Cette disparité est à la base de la différence de
propriété de liaison des différents récepteurs, que ce
soit au niveau des ligands ou des protéines
intracellulaires
...
Mataoui H
...
Les boucles du côté extracellulaire sont
appelées E1, E2 et E3 ; et celles du côté interne I1, I2 et I3
...
Des sites de glycosylation
potentiels sont situés sur l’extrémité N- terminale externe
...
2
...
2
...
Voies de signalisation de l’AMPc
Mécanismes d’action de l’AMPc

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/BPC/Univ Blida

Arbre de la super-famille des petites protéines G
...
2
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Voies de signalisation des phosphoinositides
La voie des phosphoinositides est activée par de nombreuses
hormones et en œuvre 2 seconds messager intracellulaire DAG
hydrophobe reste dans la membrane et IP3 hydrosoluble passe
dans le cytoplasme
...


Mécanismes d’activation des différents types de phospholipases C

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(2021)

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/BPC/Univ Blida

1
...
3
...
Néanmoins, chacun des types cellulaires
possède des fonctions qui leur sont propres
...


Dans le cas précis des cellules excitables:
la signalisation via le Ca2+ peut s’amorcer par un potentiel d’action,
c’est-à-dire par l’activation de canaux calciques sensibles à une
dépolarisation membranaire
...

Dans le cas des cellules non excitables:
la signalisation calcique implique la liaison d’un ligand à un
récepteur, ce qui fait qu’elle est généralement moins rapide
...
Mataoui H
...


les mécanismes qui permettent une mobilisation ponctuelle
de Ca2+ pour répondre à une fonction précise
...


Dans une cellule non stimulée, la concentration
en Ca2+ dans le cytosol est maintenue entre 10
nM et 100 nM par différents canaux et pompes
permettant de la moduler
...
Au niveau du
réticulum endoplasmique, on retrouve
l’IP3R, qui permet de libérer le Ca2+ dans le
cytosol, et les pompes SERCA (sarcoendoplasmic reticulum calcium ATPase) qui
permettent de retourner le Ca2+ dans le RE
...


L’homéostasie calcique dans les cellules excitables

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P-D-O-1/ M1 BMC

(2021)

Dr
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/BPC/Univ Blida

Activation de l’IP3R
RTK (PLCƔ)

GPCR (PLCβ)

Dans les cellules non excitables, c’est
la signalisation via l’inositol 1,4,5trisphosphate (IP3) qui est
prédominante pour générer une relâche
calcique intracellulaire
...
Dans les deux cas, une
isoforme de phospholipase C (PLC) est
ensuite activée pour catalyser
l’hydrolyse du phosphatidylinositol-4,5bisphosphate (PIP2) en diacylglycérol
(DAG) et en (IP3)
...
Le DAG et le
Ca2+ sont capables de générer une
réponse cellulaire en modulant l’activité
d’autres effecteurs
...
Celle-ci catalyse, en
présence de calcium, la phosphorylation d'un grand
nombre de substrats intervenant dans la différenciation
cellulaire, la mitose, l'exocytose, et d’autres processus
cellulaires
...
Mataoui H
...
Exp:
L’influence de la concentration calcique sur les concentration d’AMPc et de
GMPc via son action stimulatrice sur une PDE (Phosphodiestrase)
...

La PDE1 stimulée par la voi PLC/Ca++ dégrade l’AMPc et le GMPC

1
...
4
...
2
...
Voie Hedgehog via la protéine 7TM Smo (TD)
1
...
6
...
Cependant les R7TM peuvent stimuler certains cellules par
d’autres voies de signalisation

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